【人物与科研】中国海洋大学刘延凯副教授研究团队：有机催化不对称合成结构和立体多样性的杂环化合物

导语

含有杂原子的螺环、双螺环、并环以及桥环结构是许多天然产物的基本骨架，很多该类型化合物由于其结构的特殊性而表现出良好的生物活性。近日，中国海洋大学刘延凯副教授课题组利用不对称有机催化芳构化的方法，高立体选择性的构建了多种类型的含有季碳手性中心的杂多环化合物。（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00377）

刘延凯副教授简介

刘延凯，博士，中国海洋大学副教授。2010年7月在四川大学获博士学位，师从陈应春教授，主要研究方向：手性有机小分子催化的不对称合成反应研究及手性药物合成。2009年，以交换生的身份在德国科隆大学Prof. A. Berkessel研究小组进行了为期5个月的手性不对称催化研究。2010至2013年，在西班牙Institute of Chemical Research of Catalonia (ICIQ)研究所进行博士后研究工作，师从P. Melchiorre教授，主要研究药物的有机及仿生合成，其中，2011年获欧盟最著名的奖学金Marie Curie fellowship（玛丽居里奖学金）。2012年至2013年任西南交通大学副教授，2013年至今任中国海洋大学副教授。刘延凯副教授主持和参加国家自然科学基金以及中国海洋大学“英才”二层次等多项研究课题，在过去几年的工作中，主要对卡宾、手性双功能硫脲及手性胺类催化剂催化的反应进行了深入的研究，相关研究结果在包括Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.和Org. Lett.等高水平国际SCI期刊上发表30余篇，有多篇研究论文分别被Synfacts和Science杂志专题报道并作为亮点介绍，有1篇研究论文工作被Organic Chemistry Portal收录并专题推介。多次参加国内及国际学术会议并发表多篇会议论文，合作出版2篇专著章节。（刘延凯副教授E-mail:[e-mail]）

前沿科研成果

有机催化不对称合成结构和立体多样性的杂环化合物

含有季碳手性中心的芳香化合物结构是很多具有生物活性的天然产物以及非天然产物的基本骨架，然而该类化合物的合成却充满挑战性。以卤代芳烃为芳基化试剂，通过过渡金属催化的直接芳构化是合成该类化合物的主要方法。近几年来，随着有机小分子催化的发展， 以醌为芳基化试剂，通过有机催化构建不对称芳构化的例子已被报道。然而由于对苯二酚的不稳定性，这些报道的终产物都是再次被氧化的醌类产物。

中国海洋大学刘延凯副教授课题组长期致力于有机不对称催化半缩醛与半缩醛胺在合成杂多环化合物中的应用。该团队前期研究发现，半缩醛在杂环类化合物的不对称合成中，具有一般醛类不具备的独特的性质。半缩醛（胺）可通过对内酯或内酰胺的还原获得，半缩醛（胺）与相应的羟（氨基）醛以平衡状态存在，开环后的羟（氨基）醛可以通过有机小分子催化剂催化实现醛的α位修饰，关环后的半缩醛（胺）又可通过简单的氧化，最终得到α不对称修饰的内酯和内酰胺（Org. Lett., 2015, 17, 2022-2025; Org. Lett., 2015, 17, 3794-3797; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6316–6327）。随后，该团队通过对半缩醛α位含有不同电性官能团的修饰基团的引入，利用半缩醛（胺）的羟（胺）基亲核性（Org. Lett., 2016, 18, 864-867; Org. Chem. Front., 2017, 4, 2358–2363; Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 1407–1417），以及半缩醛（胺）酸性条件下脱水，生成氧嗡盐后亲电性的性质（J. Org. Chem., 2017, 82, 4774-4783; J. Org. Chem., 2017, 82, 10450−10460; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 2444–2453），实现了一系列多环类缩醛（胺）以及缩酮化合物的合成。通过这种开-关环的策略，为不对称取代的杂环和杂多环化合物的合成提供了一条新的途径。

根据之前的研究成果，作者认为缩醛（酮）是一种很好的羟基保护基，同时半缩醛（酮）酸性条件下脱水生成氧嗡盐，可以作为很好亲电位点参与一系列反应。如果将这一想法运用到对苯醌的不对称芳构化中，是否就可以阻止对苯二酚产物的进一步氧化，实现不对称芳构化呢？因此作者设计了以下反应路线：含有酮羰基的底物Ⅰ与对苯醌反应得到Michael加成产物Ⅱ，然后芳构化得到对苯二酚中间体Ⅲ，酚羟基再与酮羰基形成半缩酮Ⅳ，以氢化香豆素衍生物的状态而稳定存在，从而避免了产物被氧化为V。

通过半缩酮保护控制的不对称芳构化

（来源：Org. Lett.）

根据以上思路，作者开发了一条新的通过有机催化构建芳香螺环化合物的方法。在β-ICD（1 mol %）的催化下，以含有一个酮羰基的氧化吲哚2a为底物，创造性使得到的对苯酚中间产物以稳定的半缩酮4’a状态存在，而不会继续被氧化为醌。再通过简单的转化，高对映选择性（高达99% ee）的得到一系列螺环氧化吲哚产物（6a、7a）。

有机催化构建芳香螺环化合物

（来源：Org. Lett.）

之后作者对得到的产物进行进一步合成转化，通过简单的还原-环氧-开环反应，得到了含有氢化吲哚和色满结构的螺桥环结构产物12；通过还原-脱水后扩环反应，得到七元共轭芳香产物13；通过酰胺醇解-环化反应，得到缩醛胺桥环产物14。

基于中间体6的复杂多环结构产物的合成转化

（来源：Org. Lett.）

最后，作者对得到的中间产物以及终产物进行了多种细胞毒活性测试，IC₅₀在0.41到31.45 μM之间。这一成果近期发表在Organic Letters上（Org. Lett., 2018, 20, 1630–1633），文章的第一作者是中国海洋大学的博士乔梁。

刘延凯副教授研究团队

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.8b00377

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